Возможности современной генетики в предупреждении наследственных форм рака в Украине

В современном мире онкологические заболевания представляют едва ли не самую большую угрозу жизни человека, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям [1]. 

Большинство неинфекционных болезней человека включая онкологические заболевания являются мультифакториальными, и их развитие связано в том числе с генетическими факторами. Это, с одной стороны, увеличивает риск развития хронических заболеваний с возрастом, однако, с другой, позволяет вместе с врачом разработать меры по их предупреждению, раннему выявлению и эффективному лечению [2].

Может ли рак быть генетически опосредованным?

Да. По современной статистике, около 10% всех онкологических заболеваний являются наследственными (обусловленными герминативными мутациями) [3]. Среди факторов риска, таких как вредные привычки, образ жизни, инфекционные агенты (например, вирус папилломы человека), носительство наследственных мутаций в генах «критической инфраструктуры» клетки являются одним из наиболее значимых и наименее понятных и освещенных в обществе [4].

Позволяет ли выявление генетических факторов риска развития рака предупредить заболевание?

Определение генетических рисков позволяет предотвратить развитие рака путем направленного ограничения влияния внешних факторов (персонализированная профилактика). Кроме того, внедрение систематического мониторинга позволяет выявить рак на ранней стадии, а современные методы борьбы со злокачественными опухолями во многих случаях полностью вылечить болезнь. Ибо рак – излечимый!

Какие типы раков могут быть наследственными?

Следует заметить, что частота наследственных раков значительно варьирует среди разных видов злокачественных новообразований разной локализации. Самая высокая частота наследственных форм рака присуща следующим заболеваниям:

• Рак яичников
• Рак грудной железы
• Рак простаты
• Рак поджелудочной железы
• Рак желудка
• Колоректальный рак

Какие генетические нарушения, как правило, вызывают развитие наследственного рака?

По рекомендациям тестирования NCCN на наследственные раки включают гены, относящиеся к группе генов репарации путем гомологической рекомбинации (HRR), а именно: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, EPCAM, NBN, NF1, PALB2, PTEN, RAD RAD51D, STK11 и TP53, а также CDH1, CDKN2A, EPCAM, и гены системы репарации ошибок комплементарности (MMR), включая MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. При этом выбор генов для тестирования зависит от показаний (локализации типа рака). Гены HRR являются обязательными компонентами панелей для оценки наследственной предрасположенности к развитию рака груди, яичников, простаты и поджелудочной железы. К примеру, генетическая панель MyGene HRR в Медицинской лаборатории CSD включает весь перечень генов для указанных наследственных раков. Кроме того, для оценки генетической предрасположенности к развитию меланомы рекомендована оценка CDKN2A, а для колоректальных раков важно тестирование генов MMR (Mismatch Repair) генов, отвечающих за репарацию ошибок комплиментарности ДНК [5].

Как унаследованная генетика повышает риск возникновения рака?

Чаще генетическими факторами риска развития наследственного рака являются герминативные (наследственные) мутации в генах, контролирующих интактность генома, процессы деления и гибели клеток в организме. Эти гены кодируют белки, которые регулируют исправление повреждений генетического кода или предотвращают опухолевые процессы из-за регуляции клеточного цикла и апоптоза.

Классический пример – наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены вовлечены в процессы системы репарации двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологической рекомбинации (HRR-Homologous Recombination Repair) и рекомендованы к тестированию для выявления наследственной предрасположенности к раку грудных желез, яичников, простаты и поджелудочной железы [5]. Само наследование мутаций в генах системы HRR приводит к увеличению риска рака. Однако в процессы HRR-репарации вовлечены и другие гены. Они опосредуют роль BRCA1 и BRCA2 в клеточных процессах и рекомендованы к тестированию для определения наследственной предрасположенности к раку.

Что такое HRR?

HRR – это комплекс генов, обеспечивающих сложный процесс репарации ДНК путём гомологической рекомбинации. Гены, вовлеченные в эту систему, участвуют в восстановлении серьезных повреждений ДНК, в том числе двухцепочечных разрывов. Такая репарация происходит путём привлечения материала гомологической хромосомы. Как все помнят из курса школьной биологии, мы имеем 46 хромосом – 23 набора парных хромосом. Каждая хромосома состоит из ДНК и белков. Каждая нить ДНК представлена ​​двойной цепочкой нуклеотидов, расположенных по принципу комплиментарности. И имея одну цепочку, можно построить другую. Следовательно, при повреждении одной цепи репарация осуществляется путем воспроизведения нормального строения по инструкции, предоставленной в сохраненной цепи. 

А что делать, если повреждены обе цепи ДНК и первичная инструкция уничтожена?

Именно в таких случаях на помощь приходят гены системы HRR, которые инициируют репарацию путем привлечения непораженной второй (гомологической) хромосомы – там есть аналогичная инструкция. Система HRR находит нужный участок гомологической хромосомы и вырезает фрагмент одной из двух цепей ДНК, которую как "заплатку" монтирует в поврежденную хромосому, и на ее основе восстанавливается вторая цепочка ДНК. В результате – обе хромосомы имеют исходный генетический код, и все здоровы.

Неудивительно, что наследственные мутации в генах HRR имеют серьезные последствия. Так как при значительных повреждениях и двухцепных разрывах возможность восстановления поврежденной ДНК ограничена. Ошибки (мутации) скапливаются, и риск развития злокачественных опухолей растет.

Почему риск развития наследственного рака возрастает с возрастом?

Даже при наличии наследственных мутаций в генах HRR рак развивается не у всех и не сразу. Такие мутации определяют повышение вероятности развития рака с возрастом. Причина кроется в механизмах нашей внутренней профилактики и феномена "резервного копирования", что обеспечивает определенную защиту от необратимых повреждений за счет двух цепей в ДНК или двух гомологичных хромосом, в которых из одной копии можно воспроизвести другую.

В здоровой ткани при повреждении генов группы HRR или наследовании поврежденного гена от родителей, «нетрудоспособна» только одна копия этого гена. В таких условиях вторая копия этого гена будет производить рабочий белок и поддерживать здоровый клеточный функционал систем репарации. Влияние внешних факторов ежедневно влечет за собой тысячи генетических мутаций в организме, которые накапливаются с возрастом. Системы репарации ДНК, в свою очередь, противодействуют этим изменениям и исправляют ошибки генетического кода. Обычно, когда большинство клеточных подсистем подвергаются генетическим мутациям, в клетке всегда есть вторая копия такого же гена, которая обеспечивает продолжение функционирования клетки.

Однако при повреждении второй и единственной "здоровой" копии (феномен "двойного удара" - то есть повреждение обеих аллелей (копий) гена) риск развития злокачественных новообразований возрастает. Однако, когда одна из копий повреждена с рождения, такие мутации могут привести либо к ликвидации поврежденной клетки, либо к невозможности восстановления повреждений ДНК, накоплению мутаций в геноме и неконтролируемому размножению/росту, что является одной из характеристик онкогенеза.

Когда нужно тестирование на наследственные раки? 

Согласно рекомендациям NCCN, генетическое тестирование для выявления наследственной предрасположенности к развитию онкологических заболеваний показано:

• Здоровым лицам (без рака) – нужно тестирование, если:
• Наследственная мутация, определяющая склонность к развитию рака, обнаружена у кровного родственника;
• У двух и более близких родственников обнаружен рак.

Пациентам с выявленным раком:

• Если рак диагностирован в возрасте до 45 лет;
• Если аналогичный тип рака был обнаружен у близкого родственника;
• При выявлении мутаций в опухоли, относящейся к категории опухолей с высоким процентом наследственных раков;
• Если обнаруженная мутация в генетическом профиле опухоли имеет клинические последствия, такие как предрасположенность к наследственным ракам;
• Лицам, отвечающим критериям тестирования синдрома Ли-Фраумени, синдрома Коудена/синдрома гамартомы PTEN или синдрома Линча;
• Лицам с личным или семейным анамнезом, включающим:
• Рак молочной железы
• Рак яичников
• Рак поджелудочной железы
• Рак предстательной железы
• Колоректальный рак

Также тестирование не показано, но рекомендовано для евреев Ашкинази без дополнительных факторов риска [5].

Генетическое тестирование на склонность к наследственному раку позволяет принять меры по своевременному выявлению опухоли и увеличивает шансы успешного лечения. Информация о вашем генетическом наследии – это первый шаг на пути к предупреждению онкологических заболеваний.

Список доступных генетических панелей в Медицинской лаборатории CSD для определения риска наследственного рака: https://www.csdlab.ua/analyzes/mygene-paneli-dlya-skryninhu-ta-diahnostyky-spadkovoho-raku-0 

 Mortality: https://www.cdc.gov/nchs/fastats/leading-causes-of-death.htm 

Centers for Disease Control and Prevention. Genomics & Precision Health: https://www.cdc.gov/genomics/famhistory/famhist_chronic_disease.htm 

National Cancer Institute: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/ 

World Health Organization: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer 

NCCN Guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic Version 2.2022 - March 9, 2022