Клінічні та морфологічні особливості первинних CD30+ лімфопроліферативних захворювань шкіри

Наявність пограничних станів, коли у пацієнта спостерігаються прояви обох захворювань, підтверджує цю теорію. Тому в новій класифікації лімфом шкіри [2] ЛП і ПШ-АВЛ включені у групу первинних CD30+ лімфопроліферативних захворювань, що характеризуються експресією на поверхні клітин антигена CD30 та, незважаючи на агресивні морфологічні ознаки, мають сприятливий прогноз. CD30 також експресується при низці інших ТКЛШ, тому діагностика таких станів потребує повного імунофенотипування клітин інфільтрату та ретельної клініко-морфологічної кореляції.

Клінічний випадок 1

Пацієнтка, 32 роки, звернулася в лікарню зі скаргами на пухлину з виразкою (рис. 1А), що виникла кілька місяців тому. Пацієнтка також відзначала появу папул та вузлів (рис. 1Б), що іноді супроводжувалися виразкуванням, а згодом самостійно загоювалися з утворенням нормотрофічних рубців. Загальний стан пацієнтки на момент огляду задовільний. Хворій проведено біопсію, за результатами якої виявлено такі зміни (рис. 1В): у дермі спостерігався набряк та дифузний лімфоцитарний інфільтрат із малих та середніх лімфоцитів зі значною домішкою великих клітин, які мали гіперхромні великі ядра, визначалась велика кількість фігур мітозів. Дані імуногістохімічного дослідження: клітини пухлини CD4, CD30-позитивні, частина клітин – ​CD3-позитивні та ALK-негативні (останні не представлені на рисунку) (рис. 1Г-Е).
Після того, як на підставі клініко-­лабораторних даних було виключено системну АВЛ, за морфологічними змінами та імунофенотипом клітин пухлини діагностовано ПШ-АВЛ, однак, врахо­вуючи клінічний перебіг та наявність ­висипу, що самостійно загоювався та з’являвся знову, цей випадок захворювання можна віднести до пограничних станів, коли у пацієнта наявні прояви як ПШ-АВЛ, так і ЛП.

Клінічний випадок 2

Пацієнтка, 52 роки, мала скарги на папуло-некротичний висип на тулубі, який суб’єктивно не турбував (рис. 2А-Б), ­відзначала появу нових елементів висипу з одночасним регресуванням старих. Клінічний діагноз – ​pityriasis lichenoides et varioloformis acuta. Морфологічні ­ознаки захворювання – ​зливний пара- та ­гіперкератоз, визначалися лейкоцити у паракератотичних масах. У базальних відділах епідермісу спостерігався інтерфейс-дерматит із наявністю цитоїдних тілець та сателітних некрозів кератиноцитів (рис. 2В). При імуногістохімічному дослідженні серед клітин інфільтрату ­виявлено CD30+ клітини (рис. 2Г). На підставі наявності характерної клінічної картини та морфологічних змін встановлено діагноз лімфоматоїдного папульозу (тип В).

Клінічний випадок 3

Пацієнтка, 72 роки, звернулася в лікарню зі скаргами на плями на шкірі, які спостерігалися протягом тривалого періоду та суб’єктивно не турбували до останнього часу, проте кілька місяців тому на місці плям з’явилися спочатку бляшки, а згодом – ​виразки (рис. 3А-Б). При біопсії в дермі спостерігався щільний лімфоцитарний інфільтрат переважно із малих та середніх лімфоцитів зі значною домішкою великих гіперхромних клітин, що розміщувались як у поверхневих, так і у глибоких відділах дерми з поширенням у підшкірну жирову клітковину (рис. 3В-Г). Визначено також виражений епідермотропізм клітин інфільтрату з формуванням в епідермісі дрібних скупчень (мікроабсцесів Потріє) (рис. 3В). Імунофенотип клітин інфільтрату – ​CD3+, CD4+ та CD30+, CD7-, CD8-, ALK-. Приблизно 80% клітин пухлини Ki‑67-позитивні (маркер проліферації; рис. ­3Д-М). На підставі наявної морфологічної картини та визначення імунофенотипу клітин пухлини, а також клінічних даних діагностована великоклітинна транс­формація грибоподібного мікозу.

Обговорення

ТКЛШ – ​широка група захворювань, яка включає різні нозології, що характеризуються специфічними клінічніми проявами, морфологічними змінами та прогнозом [2] (табл. 1).
Найбільш поширеними у групі ТКЛШ є грибоподібний мікоз та синдром Сезарі, які становлять приблизно 65% усіх випадків. CD30+ лімфопроліферативні захворювання, такі як ЛП та ПШ-АВЛ, – ​близько 25%. Частота інших лімфом, що зустрічаються значно рідше, становить лише 10% випадків (табл. 2).
Залежно від клінічного перебігу ТКЛШ поділяють на агресивні та індолентні (табл. 3).
Незважаючи на те що грибоподібний мікоз належить до групи індолентних лімфом, при великоклітинній трансформації прогноз цього захворювання значно погіршується [4].

Первинні CD30+ лімфопроліферативні захворювання шкіри

Первинні CD30+ лімфопроліферативні захворювання шкіри складають другу за поширеністю групу нозологій серед ТКЛШ [2] (табл. 2). До них належать ПШ-АВЛ, ЛП та пограничні стани.ЛП та ПШ-АВЛ можуть мати спільні клінічні, морфологічні та імуногісто­хімічні ознаки. На даному етапі вивчення вважається, що ці захворювання ­складають спектр одного патологічного процесу [5]. Для встановлення морфологічного ­діагнозу пацієнтам із підозрою на первинні CD30+ лімфопроліферативні захворювання шкіри необхідно проводити біопсію з подальшим імуногістохімічним дослідженням та за необхідності моле­кулярно-генетичне дослідження для встановлення клональності клітин інфільтрату. 

Лімфоматоїдний папульоз

Вперше це захворювання описав W.L. Macaulay в 1968 році [6]. У структурі захворюваності ТКЛШ частка ЛП становить 15%. ТКЛШ уражує осіб усіх ­вікових груп, середній вік пацієнтів ­становить 35-45 років. У чоловіків захворювання реєструють частіше, ніж у жінок (1,5:1). ЛП – ​хронічне добро­якісне ­самолімітуюче захворювання, що характеризується папульозним, папуло-­вузловим чи ­папуло-некротичним висипом та має рецидивуючий характер. Висип локалізований, як правило, дисеміновано на кінцівках і тулубі пацієнта, однак може мати і згрупований характер, обмежуючись ­однією локалізацією. Колір елементів висипу варіює від ­червоного до фіолетового, розмір – ​від ­декількох міліметрів до 2 см. Оскільки висип має рециди­вуючий характер, із ­часом у пацієнта починає спосте­рігатися поліморфізм елементів. У приблизно 50% випадків захворювання ­висип суб’єктивно не турбує, але іноді ­наявні свербіння та відчуття печіння. Зазвичай висип зникає протягом 1-4 міс, але може спостерігатися протягом ­тривалого часу – ​декілька місяців та навіть років, найдовший ­зафіксований період його наявності становив близько 40 років [7].
Патогенез ЛП поки що не з’ясований. Декілька авторів висунули припущення про вірусну природу цього захворювання, проте за результатами низки досліджень не встановлено роль Т-лімфотропного вірусу людини типу 1 (HTLV‑1), вірусу Епштейна – ​Барр (EBV) та інших вірусів герпесвірусної групи у патогенезі ЛП. Механізм спонтанної регресії висипу, що спостерігається у частини пацієнтів, до цього часу не встановлений. Найбільш ймовірно, причиною цього феномену є взаємодія CD30 з лігандом CD30, що призводить до апоптозу пухлинних Т-клітин [8].
Виділяють 5 основних морфологічних типів ЛП – ​типи A-E. Нещодавно були описані: 6-й – ​тип F та рідкісні типи, такі як γ/δ-тип та ЛП із реаранжируванням генів 6р25 [10].
При імуногістохімічному дослідженні у більшості випадків визначаються клітини інфільтрату CD45RO+ та CD4+. Усі форми захворювання характе­ризуються наявністю CD30+ клітин в ­інфільтраті, за винятком типу В, який потребує ретельної диференційної діагностики з грибоподібним мікозом. У цьому випадку важливим є проведення клініко-морфологічної кореляції. Типи D, E ЛП у дітей можуть бути CD4-, CD8+. Важливо диференціювати ЛП, який є CD45RO-позитивним, з епідермотропною CD8+ ТКЛШ, яка зазвичай CD45RО- [2].
Окрім цього, при проведенні диференційної діагностики слід враховувати можливість наявності станів, перелічених у таблиці 4.
Слід зазначити, що характер клінічного перебігу не залежить від морфологічного підтипу захворювання. Його визначення має важливе значення для проведення диференційної діагностики та оцінки прогнозу, оскільки підтипи В та С асоційовані з розвитком вторинних гематологічних пухлин [11].

Первинна анапластична великоклітинна лімфома шкіри

ПШ-АВЛ характеризується наявністю солітарної ­пухлини розміром >2 см у ­діаметрі, яка швидко росте та супроводжується виразкуванням. Іноді трапляються багатовогнищеві форми захворювання. Незважаючи на агресивний ­клінічний перебіг ПШ-АВЛ, пацієнти мають добре самопочуття, у них не спостерігаються симптоми системного ­ураження (температура, слабкість, підвищена пітливість, зменшення маси тіла та ін.). Наявність цих симптомів має велике значення, тому що вкрай важливим у діагностиці ПШ-АВЛ є виключення можливого вторинного ураження шкіри внаслідок системної АВЛ. Близько 20% пацієнтів із системною АВЛ мають вогнища вторинного ­ураження шкіри [12].
При морфологічному дослідженні захворювання ­характеризується щільним лімфоцитарним інфільтратом з анапластичною морфологією: клітини мають рясну ­еозинофільну цитоплазму та великі, плеоморфні, ­гіперхромні ядра, деякі мають форму підкови та велике ­еозинофільне ядерце. Для встановлення діагнозу ­ПШ-АВЛ щонайменше 75% клітин пухлини мають бути CD30-позитивними. При шкірних формах захворювання ­кіназа анапластичних лімфом (ALK) ­зазвичай негативна, однак це не має бути вирішальною ознакою при диференціюванні зі системною АВЛ, оскільки близько 50% цих пухлин є ALK- [13]. Шкір­ний ­лімфоцитарний антиген (CLA) при ­ПШ-АВЛ, як правило, позитивний, натомість епітеліальний мембранний антиген (EMA) – ​негативний [14].
Проводити диференційну діагностику необхідно зі системною АВЛ, ЛП, великоклітинною трансформацією грибоподібного мікозу та іншими лімфомами, клітини яких можуть експресувати на своїй поверхні CD30 антиген (у тому числі з вторинним ураженням шкіри при лімфомі Ходжкіна), а також із реактивними запальними реакціями.

Пограничні стани

До пограничних станів належать ­випадки захворювання, якщо диференціювати ЛП та ПШ-АВЛ неможливо. За результатами ретельного і тривалого спостереження пацієнта можна більш точно визначити, яке з цих захворювань має місце.

Прогноз захворювання

Первинні CD30+ лімфопроліферативні захворювання шкіри мають сприятливий прогноз. Десятирічна виживаність становить 85-100% [14]. При веденні таких пацієнтів слід враховувати, що ЛП може бути асоційований з розвитком ­вторинних гематологічних пухлин. Найчастіше спостерігаються грибоподібний мікоз та АВЛ [11].
Залежно від діагностованої форми захворювання клінічна тактика при лікуванні ТКЛШ та прогноз значно відрізняються порівняно з нодальною формою. Наприклад, на відміну від останньої, ПШ-АВЛ не потребує агресивного лікування, тому встановлення точного діагнозу є запорукою вибору правильної тактики ведення пацієнта.
 

Загальні відомості про антиген CD30

Антиген CD30 (кластер диференціювання 30) – ​транс­мембранний глікопротеїн 1 типу, який належить до суперсімейства рецепторів фактора некрозу пухлини 8 (TNFRSF8). Вперше цей рецептор був описаний у клітинах лімфоми Ходжкіна, згодом аналогічний антиген виявлено у низці неходжкінських лімфом, у тому числі ПШ-АВЛ.
CD30 – ​мембранний цитокіновий ­рецептор, що з’являється на поверхні ­мітогенактивованих Т- та деяких В-лімфоцитів. Експресія CD30 потребує активації сигнального шляху CD28 чи рецептора інтерлейкіну-4 [15, 16].
CD30 взаємодіє з лігандом CD30 (CD30L, CD153, TNFSF8) – ​мембранним глікопротеїном 2 типу, що також належить до суперсімейства TNF та експресується на активованих Т-лімфоцитах, переважно на поверхні CD4+ клітин – ​Т-хелперах 1 та 2 типу, а також на поверхні В-лімфоцитів та деяких інших ­імунокомпетентних клітин, у тому числі антигенпрезентуючих клітин [17]. Активація сигнального шляху CD30 ­призводить до активації ядерного фактора NF-kB як шляхом активації ­TNF-рецептор-асоційованого фактора 2 (TRAF), так і через незалежний від цього фактора шлях, що може пригнічувати ­активність ефекторних клітин, стимулювати апоптоз або, навпаки, призводити до виживання клітин залежно від типу залучених до активації клітин та активованих сигнальних шляхів [18, 19].
Експресію CD30 на поверхні лімфоцитів можуть спричиняти ціла низка факторів, у тому числі реактивні стани, запальні та інфекційні захворювання, пухлинні процеси, тому для встановлення діагнозу необхідними є ретельна клініко-морфологічна кореляція, проведення морфологічного та імуногістохімічного дослідження біоптатів шкіри, а в деяких випадках – ​молекулярно-генетичного дослідження з визначенням клональності Т-клітин інфільтрату [20] (табл. 4).
 

Висновки

ТКЛШ – ​широка група захворювань, яка включає різні нозології, що характеризуються специфічними клінічніми проявами, морфологічними змінами та прогнозом. ЛП та ПШ-АВЛ складають спектр одного ­патологічного процесу та мають подібні морфологічні та імуногістохімічні характеристики, проте різну клінічну картину.
CD30 – ​важливий маркер для діагностики та класифікації ЛШ, однак інтерпретацію позитивної реакції слід здійснювати у комплексі з точними імунофенотипічними характеристиками пухлини та вичерпними клінічними даними.
Незважаючи на те що більшість ТКЛШ мають ­індолентний клінічний перебіг, своєчасне встано­влення точного діагнозу має бути правилом, а не винятком. Без повних клінічних даних проведення диференційної діагностики може бути ускладненим або ­навіть неможливим, тому клініко-морфологічна кореляція є критично важливою у веденні пацієнтів із підозрою на ТКЛШ.
Протягом останніх кількох років спостерігається значний прогрес із точки зору розуміння клінічного перебігу, патологічних характеристик, біологічного потенціалу та етіологічних чинників групи захворювань, до якої належить ТКЛШ. Незважаючи на це, досі є багато нез’ясованих питань, зокрема, активно дискутуються класифікація, етіологічні фактори та прогностичні ознаки цих захворювань.